El gen KRAS es uno de los blancos más perseguidos en las investigaciones contra el cáncer. Las mutaciones en esa familia de genes y proteínas son muy frecuentes y se encuentran en el origen de uno de cada cuatro casos de cáncer. En el caso del cáncer de páncreas, por ejemplo, es el responsable de la aparición de más del 90 por ciento de los tumores.
A pesar de que su existencia se descubrió hace ya más de medio siglo y de que más de 35 mil investigaciones se han centrado en él, aún no se ha conseguido desarrollar un tratamiento capaz de detener su acción una vez se desencadena esa peligrosa anomalía genética.
La revista Nature publicó los detalles de un prometedor nuevo tratamiento dirigido contra la mutación del KRAS, que ha arrojado buenos resultados en un estudio realizado sobre tumores en ratones y pacientes humanos. La investigación supone el primer ensayo con éxito de un tratamiento que aplica inhibidores de este gen mutado en seres humanos. Sus autores son científicos de la compañía biotecnológica estadunidense Amgen y la clave es un fármaco, llamado AMG 510, capaz de detener la actividad del oncogén. "El AMG 510 es el único inhibidor KRAS que se encuentra en desarrollo clínico", explican los autores. "De momento hemos logrado optimizar varios inhibidores, utilizando nuevas interacciones para mejorar su potencia y capacidad de selección".
El gen KRAS y la proteína que genera se encargan de regular el crecimiento celular. Cuando mutan y se descontrolan pueden provocar una proliferación excesiva de células que acaba generando la aparición de células tumorales. Una simple sustitución de aminoácidos basta para activar dicha mutación, que aparece en entre un 20 por ciento y un 30 por ciento de los casos de cáncer, especialmente en los de páncreas, colorrectal y de pulmón. Además de su papel como generador de células malignas, el gen KRAS codifica una proteína clave de señalización en los tumores, otra de las razones que lo ha convertido en protagonista de tantos estudios.
En España, el equipo que dirige Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) trabaja en una técnica de inhibición mediante una compleja modificación genética, que ya han probado con éxito en ratones. Sin embargo, un método de edición genética tan sofisticado es, por el momento, inviable para pacientes humanos.
TRABAJO PIONERO
En la investigación que aparece ahora en Nature el tratamiento ayudó a reducir, y en algunos casos erradicar, el tumor en los roedores. Pero además obtuvo excelentes resultados en los dos pacientes humanos, en los que se llevó a cabo lo que se conoce como un estudio de escalada de dosis; la etapa de la investigación en la que se busca la dosis óptima y segura. Tras seis semanas de tratamiento el tumor de uno de los pacientes se había reducido en un 67 por ciento, el otro un 34 por ciento.
Los autores subrayan que se trata de un trabajo pionero en pacientes con cáncer que responden a un inhibidor directo y selectivo de KRAS. "En los análisis preclínicos, el tratamiento con AMG 510 no sólo ha provocado la regresión de los tumores KRAS sino que también ha mejorado la eficacia antitumoral de la quimioterapia y de los agentes dirigidos", escriben los autores.
Por otro lado, en los experimentos de cáncer colorrectal con roedores el tratamiento ha conseguido crear un microambiente pro-inflamatorio alrededor de los tumores. Eso supone que el tumor es más sensible para otros medicamentos, lo que genera una respuesta inmunitaria adaptativa y abre la puerta a la aplicación de otras soluciones para los pacientes. Estos resultados sugieren que el medicamento podría funcionar tanto administrado en solitario como en una combinación con otras estrategias contra la enfermedad. "Además los ratones que se curaron, bloquearon después el crecimiento de tumores isogénicos KRAS, lo que sugiere además una inmunidad adaptativa contra antígenos", añaden los científicos.
RL