Un consorcio internacional liderado por el científico del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona (noreste de España) Eduard Batlle descubrió el anticuerpo MCLA-158, el primer candidato a fármaco dirigido a células madre cancerosas de tumores sólidos que previene la propagación del cáncer y la metástasis.
Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB, en colaboración con la empresa biotecnológica holandesa Merus N.V., publica hoy en la revisa 'Nature Cancer' los datos preclínicos que han conducido al descubrimiento de MCLA-158 y su mecanismo de acción sobre las células madre del cáncer.
Según informa el IRB en un comunicado, con el nombre comercial de Petosemtamab, el anticuerpo MCLA-158 bloquea la expansión del cáncer a otros órganos y frena el crecimiento de los tumores primarios en ratones a los que han implantado células tumorales de pacientes con cáncer de colon.
La investigación, además, sienta las bases para incorporar el uso de organoides en el proceso de descubrimiento de fármacos.
Los organoides son muestras derivadas de pacientes que se pueden cultivar y que reproducen el comportamiento del tumor en el laboratorio.
Hasta ahora, exploraban su utilidad en la medicina personalizada del cáncer, pero para descubrir el MCLA-158, por primera vez utilizaron un biobanco de organoides de pacientes con cáncer para discriminar entre cientos de nuevos anticuerpos cuál de ellos era más efectivo y adecuado para la mayoría de los pacientes.
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En octubre de 2021, Merus publicó datos preliminares sobre el análisis de la eficacia del anticuerpo, basados en su ensayo clínico, aún en curso, de fase 1 de expansión de dosis.
En este ensayo clínico se investigan la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral de la monoterapia con MCLA-158 en carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).
En el ensayo, tres de siete pacientes con HNSCC lograron remisiones parciales, y uno de ellos logró una remisión completa, mientras que en los siete pacientes hubo una reducción del tumor.
"Empezamos a investigar las células madre del cáncer hace 15 años. El camino para llegar hasta aquí ha sido apasionante, pero también muy complejo, ha requerido gran inversión de recursos y el esfuerzo de muchísimos investigadores. La medicina del futuro empieza aquí", dijo Batlle.
Los anticuerpos son proteínas que el cuerpo produce de manera natural para reconocer agentes infecciosos o células alteradas y que puedan ser eliminadas por los linfocitos del sistema inmune (glóbulos blancos de la sangre).
El anticuerpo descrito en este trabajo, el Petosemtamab (MCLA-158), es un anticuerpo biespecífico que reconoce dos proteínas distintas en las células madre del cáncer, la EGFR y la LGR5.
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La actividad del EGFR favorece el crecimiento descontrolado de las células, mientras que LGR5 marca la superficie de las células madre del cáncer, responsables de la expansión de los tumores.
Según detalló Batlle, MCLA-158/Petosemtamab degrada la proteína EGFR en las células madre del cáncer que presentan el marcador LGR5 y así bloquea las vías de crecimiento y supervivencia en las células que inician el cáncer y lo expanden.
"Este anticuerpo, además, no interfiere con el funcionamiento de las células madre sanas del organismo, que son esenciales para el buen funcionamiento de los tejidos", según Batlle.
Los datos preclínicos indican que el anticuerpo MCLA-158 muestra una potente inhibición del crecimiento de los organoides del cáncer colorrectal, bloquea el inicio de la metástasis y el crecimiento del cáncer en diferentes modelos de tumores, entre ellos de cabeza y cuello, esófago y estómago.
Para caracterizar este anticuerpo, construyeron un biobanco con organoides derivados de pacientes con cáncer de colon, organoides de metástasis de cáncer de colon en el hígado y organoides de tejido normal no canceroso.
Según los investigadores, incorporar organoides en las fases iniciales de la generación de fármacos (en este caso, anticuerpos terapéuticos) permite identificar aquellos que son efectivos para la mayoría de pacientes o incluso para tumores portadores de una mutación en particular.
Otra ventaja es la posibilidad de identificar efectos secundarios no deseados de los fármacos sobre órganos, utilizando organoides procedentes de tejido sano, lo que permitió valorar los efectos nocivos del fármaco sobre células sanas y eliminar de este modo los anticuerpos con mayor toxicidad en las fases más tempranas del estudio.
En los próximos meses, la empresa Merus tiene previsto publicar nuevos datos sobre los ensayos clínicos en curso con Petosemtamab.
"Tenemos la esperanza de que se confirme la actividad antitumoral publicada en los datos preliminares", confesó Batlle.
En esta investigación participaron también el Instituto Hubrecht, el Instituto Sanger, las empresas Ocello BV/Crown Bioscience y Xenopat, el Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Instituto Catalán de Oncología (ICO), el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL).
evt