Un nuevo estudio encontró que un medicamento contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) reduce significativamente la inflamación relacionada con la edad y otros signos de envejecimiento en ratones. "Esto es prometedor para tratar los trastornos asociados con la edad, incluido el Alzheimer", afirma uno de los autores, John Sedivy, profesor de Ciencias Médicas y Biología en la Universidad de Brown, en Estados Unidos.
"Y no sólo el Alzheimer, sino muchas otras enfermedades: la diabetes tipo 2, la enfermedad de Parkinson, la degeneración macular, la artritis, todas ellas cosas diferentes. Ese es nuestro objetivo", agrega este investigador. La inflamación relacionada con la edad es un componente importante de los trastornos asociados con la edad.
Los hallazgos de su investigación se publicaron en la revista Nature. El proyecto de investigación colaborativa incluyó a investigadores en Brown, la Universidad de Nueva York, la Universidad de Rochester, la Universidad de Montreal (Canadá) y la Escuela de Medicina de la Universidad de Virginia.
Según Sedivy, el medicamento contra el VIH actúa deteniendo la actividad de los retrotransposones en las células viejas. Los retrotransposones (secuencias de ADN capaces de replicarse y moverse a otros lugares) constituyen una fracción sustancial del genoma humano. Los retrotransposones están relacionados con los retrovirus antiguos que, cuando no se controlan, pueden producir copias de ADN de sí mismos que se pueden insertar en otras partes del genoma de una célula.
Las células han desarrollado formas de mantener estos "genes saltarines" en secreto, pero a medida que las células envejecen, los retrotransposones pueden escapar de este control, según mostraron investigaciones anteriores del laboratorio de Sedivy. En el artículo de Nature, el equipo mostró que una clase importante de retrotransposones, llamada L1, escapó del control celular y comenzó a replicarse en células humanas senescentes (células viejas que ya no se dividen) y ratones viejos.
Los investigadores hallaron que la replicación de retrotransposón, específicamente las copias de ADN de L1, se detecta mediante una respuesta inmune antiviral, llamada respuesta de interferón, y finalmente provoca la inflamación en las células vecinas. Estos retrotransposones están presentes en cada tipo de tejido, lo que los convierte en un sospechoso convincente de un componente unificado del envejecimiento celular, dice Sedivy.
Entendiendo eso, el equipo descubrió la respuesta del interferón, el mecanismo potencial a través del cual estos genes saltarines pueden causar inflamación celular sin provocar necesariamente daño al genoma. "Esta respuesta de interferón fue un completo cambio de juego", afirma Sedivy, señalando que es difícil rastrear dónde se pueden haber insertado elementos transposibles recién insertados en un genoma que contiene un gran número de secuencias de retrotransposones activos e inactivos.
Las copias estimulantes de interferón del ADN L1 requieren una proteína específica llamada transcriptasa inversa. El VIH y otros retrovirus también requieren proteínas de transcriptasa inversa para replicarse, afirma Sedivy. De hecho, AZT, el primer fármaco desarrollado para tratar el VIH/sida, detiene la transcriptasa inversa del VIH.
Los cócteles actuales de múltiples fármacos utilizados para tratar o prevenir el VIH/sida todavía contienen inhibidores específicos de la transcriptasa inversa. Sedivy y sus colegas pensaron que esta clase de medicamentos puede impedir que el retrotransposón L1 vírico se replique y, por lo tanto, prevenir la respuesta inmune inflamatoria.
El equipo probó seis inhibidores diferentes de la transcriptasa inversa del VIH para ver si podían bloquear la actividad de L1 y la respuesta del interferón. Un medicamento genérico contra el VIH, la lamivudina, destacó por su actividad y sus bajos efectos secundarios.
Efectos antiinflamatorios
El crecimiento de células humanas en presencia de lamivudina no tuvo impacto cuando las células alcanzaron la senescencia o mataron a las células senescentes, explica Sedivy. Pero la lamivudina disminuyó la respuesta del interferón y el fenotipo secretor asociado a la senescencia en etapa tardía (SASP, por sus siglas en inglés), características importantes de las células senescentes que promueven la inflamación en sus vecinas.
"Cuando comenzamos a administrar este medicamento contra el VIH a los ratones, notamos que tenían estos sorprendentes efectos antiinflamatorios —relata Sedivy—. Nuestra explicación es que, aunque los L1 se activan relativamente tarde en la senescencia, la respuesta del interferón refuerza la respuesta de la SASP y es responsable de la inflamación asociada con la edad".
El tratamiento de ratones de 26 meses de edad (aproximadamente equivalentes a humanos de 75 años) con lamivudina durante dos semanas redujo la evidencia tanto de la respuesta de interferón como de la inflamación. El tratamiento de ratones de 20 meses de edad con lamivudina durante seis meses también redujo los signos de pérdida de grasa y músculo, así como la cicatrización renal.
Los resultados fueron alentadores, según Sedivy, pero advierte que hay más trabajo por hacer. "Si tratamos con lamivudina, hacemos una mella tangible en la respuesta del interferón y la inflamación, señala. Pero no vuelve a la normalidad. Podemos solucionar parte del problema, pero en realidad aún no se entiende todo el problema del envejecimiento. Las transcripciones inversas L1 son al menos una parte importante de este lío".
Sedivy está ansioso por traducir los hallazgos a los humanos. Específicamente, le gustaría comenzar los ensayos clínicos de lamivudina para varias afecciones asociadas con la edad, como fragilidad, enfermedad de Alzheimer y artritis. La lamivudina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense en 1995, se ha utilizado para tratar el VIH sida durante décadas y su actividad farmacológica y su seguridad están bien establecidas, según Sedivy. Los nuevos ensayos clínicos podrían simplificarse y enfocarse en la eficacia de la lamivudina en el tratamiento de los trastornos asociados con la edad, agrega.
También le gustaría desarrollar un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa específicamente para la transcriptasa inversa L1. Para ayudar a desarrollar un agente terapéutico específico con efectos secundarios mínimos, se debe determinar la estructura molecular de la transcriptasa inversa L1, puntualiza. Los investigadores podrían desarrollar además otros tipos de medicamentos dirigidos a los retrotransposones L1.
RV