Un esquema experimental de vacunación logró que macacos rhesus produjeran anticuerpos capaces de neutralizar distintas variantes del VIH, de acuerdo con un estudio aceptado por la revista Nature.
El objetivo fue evaluar si una estrategia denominada direccionamiento a la línea germinal podía activar células B precursoras, extremadamente poco frecuentes, y conducir su maduración, mediante refuerzos sucesivos, hasta generar anticuerpos de la clase BG18 capaces de neutralizar múltiples variantes del virus.
La investigación incluyó 24 macacos rhesus, emparejados por peso, edad y sexo, y distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos de seis animales cada uno, uno de ellos de control.
Todos recibieron inicialmente el inmunógeno N332-GT5 junto con el adyuvante SMNP. La inmunización inicial consistió en una dosis total de 100 microgramos del inmunógeno y 750 microgramos del adyuvante, administrada mediante siete inyecciones subcutáneas en los muslos, en días alternos y con cantidades progresivamente mayores.
El grupo uno funcionó como control y recibió refuerzos homólogos con N332-GT5 hasta el quinto refuerzo. Los grupos dos, tres y cuatro recibieron como primer refuerzo los inmunógenos B46, B54 y B50, respectivamente; posteriormente, siguieron un esquema común con B20, DU156 y distintas combinaciones de trímeros de la envoltura del VIH.
Los tres grupos con vacunación heteróloga recibieron hasta siete refuerzos, además de la inmunización inicial. El tercer refuerzo empleó el trímero de envoltura de tipo silvestre DU156; los refuerzos cuarto y quinto incluyeron una mezcla de cinco trímeros; el sexto, cuatro trímeros derivados de aislados clínicos recientes, y el séptimo, cuatro nanopartículas que mostraban trímeros de la envoltura viral.
La secuencia expuso al sistema inmunológico a 12 variantes completamente glucosiladas del epítopo reconocido por BG18.
El propósito fue presentar gradualmente inmunógenos cada vez más parecidos a las envolturas de aislados clínicos del VIH, para favorecer que las células B reconocieran variantes diferentes y produjeran anticuerpos dirigidos contra el sitio V3-glicano, en particular contra la región que contiene el glicano N332.
¿Cuáles fueron los resultados del estudio?
En más de la mitad de los animales de los grupos dos, tres y cuatro, la vacunación indujo células B de memoria de la clase BG18 capaces de producir anticuerpos que neutralizaron múltiples variantes del VIH.
Los anticuerpos monoclonales aislados de los animales alcanzaron individualmente una amplitud de neutralización de hasta 67 por ciento respecto del anticuerpo humano de referencia BG18.
Después del séptimo refuerzo, siete de los 18 animales sometidos al esquema heterólogo neutralizaron un pseudovirus centinela.
Para examinar con mayor profundidad las mejores respuestas, los investigadores seleccionaron a ocho animales cuyos anticuerpos en células B de memoria habían mostrado mayor actividad y analizaron sus sueros frente a 63 pseudovirus sensibles a BG18, pertenecientes a un panel mundial de 118 aislados clínicos del VIH.
Dos semanas después del último refuerzo, los ocho animales seleccionados mostraron actividad ampliamente neutralizante. La amplitud osciló entre 16 y 84 por ciento respecto de la neutralización alcanzada por BG18 en ese panel, con un promedio de 41 por ciento.
Los títulos neutralizantes ID50 variaron entre 52 y 481, con una media geométrica de 107, y permanecieron relativamente estables entre las semanas dos y seis posteriores al último refuerzo.
El animal con la respuesta más elevada alcanzó una amplitud equivalente a 84 por ciento de la obtenida por BG18 en el panel de virus sensibles a ese anticuerpo, lo que corresponde aproximadamente a 52 por ciento de un panel mundial estándar de variantes del VIH. Su título neutralizante ID50 fue de 481.
Los siguientes pasos en la investigación
Con base en modelos y estudios anteriores, los autores estimaron que un título de esa magnitud podría asociarse con una protección de entre 75 y 90 por ciento frente a diversos aislados del VIH o del virus híbrido SHIV. Sin embargo, este experimento no expuso a los animales al virus y, por tanto, no evaluó directamente si la vacunación prevenía la infección.
El estudio constituye una prueba de principio en primates no humanos, pero todavía no demuestra eficacia, seguridad ni protección en personas.
El inmunógeno inicial N332-GT5 se encuentra en evaluación en un ensayo clínico en humanos. Los investigadores plantearon como siguientes pasos reducir el número de refuerzos, simplificar las combinaciones de inmunógenos y determinar cuánto tiempo se mantienen los anticuerpos neutralizantes.
IYC