Alex Blyth pensó que su empresa tenía una estrategia genial para reinventar el tratamiento contra el cáncer. Examinando la inmunidad de los pocos afortunados que no tenían antecedentes familiares de la enfermedad, Lift Biosciences descubrió un tratamiento potencial para destruir los tumores de todos los demás.
Pero la terapia celular se topó con un obstáculo: no funcionó cuando se probó en ratones. Pero Oxana Polyakova, jefa científica de Lift Biosciences, recurrió a una novedosa tecnología que reproduce un tumor humano en miniatura en una placa: un tumoroide. Cuando se utilizó el fármaco “destrozó totalmente” el cáncer, dice Blyth.
Blyth se sintió obligado a recurrir a la forma tradicional de probar un fármaco en animales para convencer a los reguladores de que lo dejaran iniciar un ensayo clínico en humanos. Pero los glóbulos blancos de los ratones se comieron la terapia, por lo que nunca tuvo la oportunidad de funcionar, mientras que la terapia podía señalar a los glóbulos blancos humanos que no la tocaran. “El ratón no reconoce ese lenguaje humano”, dice.
Los experimentos con animales desde hace mucho tiempo son la única forma permitida de comprobar si un medicamento es seguro y eficaz antes de administrarlo a las personas en la fase de ensayo clínico. Pero su irregular confiabilidad queda patente en el bajo índice de productividad de la industria: muchos fármacos que son eficaces en ratones no funcionan bien en humanos y viceversa. En el caso del cáncer, las estadísticas son especialmente duras: los estudios demuestran que los tumoroides predicen en 80 por ciento la eficacia de un fármaco, superando por mucho la tasa promedio de precisión de 8 por ciento en los modelos con animales.
A medida que los científicos aprenden más sobre cómo funciona la biología humana, van comprendiendo la poca confiabilidad de los modelos con animales. La búsqueda de alternativas se aceleró porque las terapias innovadoras, basadas en genes y células humanas o incluso personalizadas para los pacientes, posiblemente no funcionen en absoluto en los animales.
Al mismo tiempo, los investigadores y la industria todavía están bajo la presión de los activistas por los derechos de los animales. “En la actualidad no son tan ruidosos y agresivos como hace 20 años, pero parte del lenguaje que se utiliza sigue siendo muy emotivo”, afirma Anthony Holmes, director de ciencia y tecnología de NC3Rs del Reino Unido.
Los investigadores realizaron 3.06 millones de procedimientos con animales en 2021, 6 por ciento más que en 2020, aunque muy por debajo del máximo de 4.14 millones que se alcanzó en 2015.
Los académicos y las compañías farmacéuticas esperan que la tecnología basada en células humanas les ayude a eliminar gradualmente a los ratones y los monos de sus laboratorios de pruebas.
Un hito científico
El término que engloba este nuevo campo de investigación es el de sistemas micro fisiológicos o MPS, que incluye tumoroides, organoides y órganos en un chip. Los organoides se cultivan a partir de células madre para crear tejidos en 3D en una placa que se asemejan a órganos humanos en miniatura; los organoides del corazón laten como los de verdad, por ejemplo.
Los órganos en un chip son bloques de plástico revestidos de células madre y un circuito que estimula la mecánica de un órgano.
El Dato...7 mil enfermedades raras
Hay en la actualidad, pero solo 400 se investigan activamente
Nathalie Brandenburg cofundó en 2016 la startup suiza Sun Bioscience para crear versiones estándar de los organoides, lo que hace más fácil tener confianza en que los resultados son comparables, y convencer a los científicos y reguladores de que los usen.
Las empresas están cada vez más interesadas en reducir su dependencia de los animales por motivos éticos, dice Arron Tolley, director ejecutivo de Aptamer Group, que crea anticuerpos artificiales para su uso en diagnósticos y medicamentos.
El uso de animales más grandes, como los monos, es especialmente problemático, dice Tolley. “Mientras más grandes y más bonitos son, más gente se da cuenta del impacto”.
Las enfermedades raras son un terreno especialmente fértil para los modelos basados en tejidos humanos, dice James Hickman, científico jefe de Hesperos, una compañía de órganos en chips en Florida. “Hay 7 mil enfermedades raras y solo 400 se investigan activamente porque no hay modelos animales”, dice Hickman.
Su empresa ayudó recientemente al grupo farmacéutico Sanofi a recibir la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EU (FDA, por sus siglas en inglés), para un ensayo clínico con el fin de ampliar la aprobación de un medicamento existente para una nueva enfermedad, una rara afección autoinmune, la polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria, basándose en los datos de los chips de órganos.
A la industria le atrae la posibilidad de reducir el gasto inútil en investigación y desarrollo. Mark Treherne, investigador y ejecutivo de biotecnología, afirma que en cinco años estas tecnologías podrían tener un enorme impacto en la productividad, permitiendo a la industria probar muchos más fármacos potenciales y “separar la paja del trigo”.
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El Santo Grial
Stefan Platz, vicepresidente senior de farmacología clínica y ciencias de la seguridad de AstraZeneca, insiste en que los modelos con animales salvaron millones de vidas. Pero en los últimos cuatro o cinco años, la creciente capacidad de los científicos para interpretar los genomas humanos y los datos profundos sobre áreas como las proteínas plantea más dudas sobre la similitud de las personas con los animales con los que hacemos pruebas.
“Ahora entendemos, con toda esta información sobre los humanos, que a menudo el modelo animal no es farmacológicamente relevante”, dice, lo que significa que no muestra qué medicamentos funcionarán en las personas.
AstraZeneca utiliza organoides sencillos, como el de la médula ósea, y trabaja en proyectos a largo plazo para desarrollar organoides más complejos. Se utilizarán para predecir la seguridad de un medicamento en el cerebro o los riñones, o para crear un modelo del sistema inmunológico.
El grupo farmacéutico Merck decidió en 2020 eliminar gradualmente los ensayos con animales, aunque no fijó un plazo para que esto termine. Todos los equipos que desarrollan nuevos fármacos deben presentar alternativas a los experimentos con animales siempre que sea posible, y la compañía ya hace un uso limitado de organoides, tumoroides y órganos en chips, así como de tejidos animales y humanos para probar el efecto de los compuestos en el cartílago.
El Dato...3.06 millones
De procedimientos con animales realizaron los investigadores en sus laboratorios en 2021, 6% más que en 2020
El método también podría permitir a Merck probar las interacciones entre decenas de medicamentos antes de administrar un nuevo compuesto a los seres humanos. “Eso es realmente el Santo Grial”, afirma Danny Bar-Zohar, jefe global de investigación y desarrollo en salud de Merck.
Cuestión de seguridad
La razón más importante para probar los fármacos en animales es garantizar su seguridad, y harán falta muchos datos para convencer a los reguladores de que utilicen la tecnología humana en su lugar. “Es importante darse cuenta de que la seguridad va a tardar más que la eficacia, pero estamos en ese camino”, dice Hickman, de Hesperos.
La última prueba que se realizará es la de toxicidad sistémica (que mide los efectos tóxicos en todo el organismo). Ahora, la FDA exige un modelo de animal pequeño y dos de animal grande para la seguridad. “Lo que intentamos hacer es sustituir uno de los modelos de animales grandes por uno de estos sistemas”, dice Hickman.
Mediante el uso de los modelos y la inteligencia artificial, AstraZeneca redujo drásticamente su tasa de fracasos en la primera fase de los ensayos clínicos en humanos. En 2011, 30 por ciento de los fármacos fracasaban en la fase 1 por motivos de seguridad, pero en los últimos siete años, ninguno lo ha hecho.
Los reguladores están aprendiendo más sobre el funcionamiento de los organoides y cómo compararlos con sus alternativas animales. La FDA ya pudo utilizar sus propios laboratorios para explorar las tecnologías de forma interna, con la ayuda de los Institutos Nacionales de Salud de EU.
Los expertos del sector predicen que podrían pasar un par de décadas o más hasta que se deje de usar al ratón. De hecho, Holmes no cree que haya un sustituto completo en su vida. “Estos sistemas se enfrentan a varias barreras para su adopción”, afirma.
“No creo que dependamos por completo de tecnologías alternativas en un futuro próximo”, dice Abdool Karim, experto en enfermedades infecciosas de Sudáfrica, “pero si no damos esos pequeños pasos ahora, nunca llegaremos a eliminar los animales por completo”.
srgs