Cambios persistentes en el hábito intestinal, sangre en las heces, dolor abdominal, pérdida de peso inexplicable, anemia y fatiga constante pueden ser señales de alerta de cáncer de colon, una enfermedad que con frecuencia se detecta en etapas avanzadas debido a que sus síntomas iniciales suelen confundirse con trastornos digestivos comunes.
El 31 de marzo, Día Mundial del Cáncer de Colon, especialistas destacaron nuevos hallazgos científicos que ayudan a explicar por qué algunos pacientes con cáncer colorrectal avanzado responden a la inmunoterapia mientras otros no, lo que abre la puerta a tratamientos más personalizados para uno de los subtipos más agresivos de esta enfermedad.
Un estudio liderado por investigadores del Hospital Houston Methodist, en colaboración con el MD Anderson Cancer Center, identificó pistas moleculares que permiten entender mejor la respuesta desigual a estos tratamientos. Los resultados fueron publicados en la revista científica Cancer Cell.
La investigación se enfocó en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS) y con la mutación BRAFV600E, una alteración genética asociada con tumores más agresivos, mayor capacidad de diseminación y peor pronóstico.
Este subgrupo representa cerca del 10% de los casos de cáncer colorrectal y hasta ahora ha tenido opciones terapéuticas limitadas, ya que los tumores MSS suelen responder poco a la inmunoterapia cuando se utiliza de manera aislada.
En el ensayo clínico fase 1/2 participaron 26 pacientes que recibieron una combinación de tres medicamentos: encorafenib, que actúa sobre la mutación BRAF; cetuximab, que bloquea señales clave para el crecimiento tumoral; y nivolumab, un fármaco de inmunoterapia que estimula al sistema inmunitario para atacar las células cancerosas.
Los resultados mostraron que 50 % de los pacientes respondió al tratamiento, mientras que la supervivencia media alcanzó 22 meses, más del doble de lo observado históricamente con terapias dirigidas estándar en este tipo de cáncer avanzado.
“La gran pregunta en inmunoterapia siempre es por qué algunos pacientes responden y otros no”, explicó Kyuson Yun, investigadora del Hospital Houston Methodist y coautora del estudio.
Más allá de los resultados clínicos, uno de los hallazgos más relevantes fue el análisis detallado de las diferencias biológicas entre los tumores que respondieron y los que desarrollaron resistencia al tratamiento.
Los científicos analizaron biopsias tumorales y muestras de sangre antes y durante la terapia, utilizando herramientas avanzadas de expresión genética, modelos tridimensionales de laboratorio y el estudio de vesículas extracelulares, pequeñas estructuras presentes en la sangre que transportan información molecular del tumor.
En los pacientes que no respondieron al tratamiento, los investigadores detectaron una activación intensa de la vía del complemento, una parte del sistema inmunitario que en este contexto parece favorecer un microambiente tumoral inmunosupresor que protege al cáncer de la acción de la inmunoterapia.
También observaron una mayor presencia de señales asociadas con células mieloides, un tipo de células inmunitarias que pueden actuar como barreras biológicas e impedir que el sistema inmunitario ataque eficazmente al tumor.
En contraste, los pacientes que sí respondieron al tratamiento mostraron cambios progresivos en su sistema inmunitario, con un aumento de señales inflamatorias que indicaban una respuesta activa contra el cáncer.
En dos de estos casos, el control de la enfermedad se mantuvo durante casi dos años, un resultado poco frecuente en cáncer colorrectal metastásico.
Los investigadores también identificaron que la combinación terapéutica puede modificar la vía MAPK, una ruta molecular utilizada por las células cancerosas para crecer y sobrevivir.
Al bloquear esta vía, el tumor puede volverse más visible para el sistema inmunitario, lo que favorece la acción de la inmunoterapia.
El estudio resalta además el potencial de las biopsias líquidas, una herramienta que permite analizar información del tumor a partir de una muestra de sangre y seguir en tiempo real la respuesta al tratamiento.
Comprender los mecanismos moleculares que determinan la respuesta o resistencia a la inmunoterapia podría permitir identificar con anticipación qué pacientes se beneficiarán de estas terapias, optimizando los tratamientos y evitando intervenciones que probablemente no funcionen.
Actualmente, se desarrolla un ensayo clínico de fase 2 para evaluar esta combinación terapéutica en un mayor número de pacientes y explorar nuevas estrategias que bloqueen los mecanismos inmunosupresores, incluidas la vía del complemento y la actividad de células mieloides, con el objetivo de ampliar los beneficios de la inmunoterapia.
Los especialistas señalaron que estos avances forman parte del desarrollo de una oncología de precisión, en la que los tratamientos se adaptan a las características moleculares de cada tumor y al comportamiento del sistema inmunitario de cada paciente.
CHZ