Resistencia a antibióticos puede desencadenar una pandemia

En el verano de 2021, investigadores del MIT y la Universidad McMaster de Canadá alimentaron un algoritmo con 7 mil compuestos químicos con la esperanza de identificar uno que pudiera matar al Acinetobacter baumannii.

Descrito por Jonathan Stokes, uno de los científicos involucrados, como un patógeno “notoriamente desafiante”, las cepas de Acinetobacter se han vuelto resistentes a los antibióticos en las últimas décadas, lo que les permite aprovecharse de los pacientes debilitados del hospital y dejar a los médicos impotentes para tratarlos. A la IA le tomó solo una hora y media (un largo almuerzo) identificar un potencial nuevo antibiótico, una gran noticia para un mundo que se enfrenta al aumento de las llamadas superbacterias: bacterias, virus, hongos y parásitos que han mutado y ya no responden a los medicamentos que tenemos disponibles.

Después de que la IA identificó el compuesto, los investigadores lo refinaron para hacerlo más poderoso. Luego lo probaron en ratones y descubrieron que podía suprimir las bacterias en las infecciones de las heridas. (En comparación con los métodos tradicionales, el algoritmo es mejor para encontrar compuestos que funcionen en animales; ya ha encontrado varios otros candidatos). Se necesitarán años para probar el fármaco en humanos y descubrir si la IA realmente ha descubierto el oro. Pero Stokes dice: “Estoy muy entusiasmado con este compuesto. Me encanta este compuesto”.

La resistencia a los antimicrobianos (AMR, por sus siglas en inglés), que abarca todos los microbios y no solo las bacterias –que son el objetivo de los antibióticos–, a veces se denomina “pandemia silenciosa”.

Los patógenos resistentes mataron a 1.26 millones de personas en 2019, según un análisis publicado en la revista médica The Lancet. “Toda la medicina moderna se sustenta en nuestra capacidad para controlar las enfermedades infecciosas. Si no podemos controlar la infección, no podemos administrar quimioterapia ni realizar cirugías invasivas, y el parto prematuro se vuelve realmente desafiante y riesgoso”, dice Stokes.

El problema empeora con el tiempo. En 2016, una revisión del Reino Unido dirigida por Lord Jim O'Neill, economista y exbanquero de Goldman Sachs, pronosticó que el número de muertes anuales por resistencia a los antimicrobianos aumentaría a 10 millones para 2050, aproximadamente el número de personas que actualmente mueren de cáncer. Pero basándose en datos más recientes, ahora cree que podrían morir hasta el doble. La industria farmacéutica y los gobiernos no están invirtiendo lo suficiente en reemplazar los antibióticos más antiguos por medicamentos más nuevos a los que las bacterias no son resistentes, lo que impulsa el riesgo de crisis en las que los médicos, ya sea que estén tratando a un paciente o una pandemia, descubran que el botiquín está vacío. Tecnologías como la IA podrían ayudar a combatir la resistencia al reducir el tiempo y el costo de la fase inicial de descubrimiento de fármacos, mientras que la tecnología de secuenciación genómica portátil podría ayudar a los médicos a elegir el antibiótico adecuado para cada patógeno en la clínica u hospital.

Pero incluso cuando se descubre un nuevo antibiótico prometedor, el mercado está quebrado. Para evitar generar aún más resistencia, los nuevos antibióticos deben usarse con moderación, por lo que es poco probable que sean los más vendidos para las compañías farmacéuticas. Los gobiernos y los sistemas de salud, acostumbrados a antibióticos genéricos baratos, no gastarán lo suficiente en medicamentos novedosos para que el desarrollo de antibióticos dé frutos. El coste de llevar un nuevo antibiótico al mercado es de aproximadamente de mil 500 millones de dólares (mdd).

Pocos capitalistas de riesgo o grandes fabricantes de medicamentos quieren financiar los costosos ensayos clínicos que exigen los reguladores. Los inversores han perdido alrededor de 4 mil millones de dólares en el desarrollo de antibióticos por parte de la biotecnología, según AMR Action Fund. Las nuevas empresas han quebrado, se han vendido barato o han girado hacia áreas más lucrativas.

Al igual que con el cambio climático y las futuras pandemias, nadie está asumiendo suficiente responsabilidad por la siempre presente amenaza global de la resistencia a los antimicrobianos, dicen los científicos. El Reino Unido, Estados Unidos y la Unión Europea están trabajando en formas de incentivar a los fabricantes de medicamentos para que creen mejores antibióticos, pero hasta ahora sus esfuerzos han carecido de coordinación y urgencia.

O'Neill dice que la pandemia de covid-19 demostró cuán "devastadoras" pueden ser las enfermedades infecciosas no controladas. Pero a medida que la gente intenta volver a la normalidad, dice, se ha vuelto “difícil” para los responsables políticos “bombardear a la gente con visiones espantosas del futuro todo el tiempo”.

La resistencia patógena

Cuando el científico británico Sir Alexander Fleming pronunció su discurso de aceptación del Premio Nobel de 1945 por el descubrimiento de la penicilina, advirtió sobre los peligros de una resistencia creciente. “Puede llegar el momento en que cualquiera pueda comprar penicilina en las tiendas. Luego existe el peligro de que el hombre ignorante fácilmente se tome una dosis insuficiente y, al exponer sus microbios a cantidades no letales de la droga, los haga resistentes”, dijo.

Fleming lo vio claro. El uso excesivo de antibióticos contribuye en gran medida a la resistencia a los antimicrobianos, particularmente en los países en desarrollo, donde los medicamentos a menudo están disponibles sin receta, y en E.U, donde los médicos los recetan con frecuencia para infecciones que pueden no ser causadas por bacterias, como el resfriado. Incluso en el Reino Unido, donde el Servicio Nacional de Salud (NHS) es más cauteloso a la hora de repartir recetas, la exsecretaria de Salud Thérèse Coffey admitió haber entregado antibióticos sobrantes a sus amigos.

Cuantas más bacterias están expuestas a los antibióticos, más desarrollan formas de evitar sus mecanismos de destrucción y sobrevivir. Además de la prescripción excesiva en humanos, las bacterias están expuestas a los antibióticos en la cadena de suministro de alimentos, donde se bombardea a los animales con los medicamentos para evitar enfermedades en condiciones de hacinamiento y, en algunos casos, para estimular su crecimiento.

Están surgiendo otros factores: un estudio reciente independiente en The Lancet también sugirió que la contaminación del aire puede ser un vector para las superbacterias, ya que la resistencia aumenta junto con los niveles de partículas pequeñas.

Pero incluso los médicos que son conscientes del problema y quieren administrar antibióticos de una manera más específica, tienen dificultades debido a la falta de diagnósticos: pruebas que puedan identificar con precisión cuál es el patógeno. Suelen depender de los llamados antibióticos de amplio espectro, que deberían poder combatir una variedad de bacterias, pero tienen el grave efecto secundario de desarrollar resistencia incluso en bacterias a las que no están dirigidos.

En el hospital St Thomas de Londres, a orillas del río Támesis, los microbiólogos están probando un nuevo enfoque para acelerar el diagnóstico y alertar a los médicos cuando su paciente tiene bacterias que pueden ser resistentes a un antibiótico.

En lugar de esperar de tres a cinco días para que los científicos cultiven la bacteria en una placa de Petri y la examinen bajo un microscopio, están utilizando un secuenciador genómico desarrollado por Oxford Nanopore. Del tamaño de una impresora, puede dar una primera visión de cuál es el patógeno en media hora y un informe completo en dos horas.

Anteriormente, los informes de las observaciones microscópicas habían estado "próximamente inútiles", dice Jonathan Edgeworth, microbiólogo consultor de St Thomas's y vicepresidente de asuntos médicos de Nanopore. Los médicos los consideraban una herramienta de salud pública para rastrear enfermedades, no para diagnosticarlas. Ahora, pueden utilizar el secuenciador para seleccionar el tratamiento adecuado y, eventualmente, los datos también podrían indicar a los fabricantes de medicamentos a qué patógenos resistentes atacar y cómo.

Ian Abbs, director ejecutivo del fideicomiso del hospital, dice que ya han visto un impacto en los pacientes de cuidados intensivos, donde los ahorros financieros potenciales de tratar a los pacientes más rápidamente son significativos. “Cada día cuesta alrededor de 2 mil 500 libras, dependiendo de la complejidad del paciente. Para mis pacientes más enfermos, podría costar 10 mil libras”, afirma. El plan se está ampliando a otros cinco hospitales y Abbs espera difundirlo rápidamente en todo el NHS.

Se necesita más investigación

Para mantener abiertos los laboratorios de investigación y buscar nuevos antibióticos, filántropos e inversores sociales (de impacto) han tratado de llenar el vacío que han dejado los capitalistas de riesgo.

En 2016, se lanzó un consorcio con sede en EE. UU. llamado CARB-X con dinero del gobierno y de fundaciones para acelerar el desarrollo de nuevos antibióticos, vacunas y diagnósticos rápidos. Ese año, la Organización Mundial de la Salud y la Iniciativa de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas crearon GARDP, una asociación para acelerar el desarrollo de tratamientos para infecciones resistentes a los medicamentos. En 2020, los fabricantes de medicamentos invirtieron alrededor de mil mdd en el Fondo de Acción AMR, con el objetivo de lanzar de dos a cuatro nuevos antimicrobianos en la próxima década.

Los investigadores de McMaster y el MIT han donado su fármaco potencial a Phare Bio, una empresa social que ha recaudado 25 mdd de The Audacious Project, que combina financiación de TED (de la fama de TED Talks) y otras organizaciones sin fines de lucro.

Está probando el fármaco candidato en estudios con animales y espera asociarse con las grandes farmacéuticas para someterlo a ensayos clínicos.

"Como contamos con inversiones filantrópicas que nos ayudarán a superar esta fase de mayor riesgo, creemos que eso nos permitirá tener éxito, y de una manera que las empresas que sólo reciben financiación comercial, incluso en las primeras etapas, tal vez no puedan hacerlo", afirmó Akhila Kosaraju, explica el médico que actualmente es el director ejecutivo de Phare Bio.

A pesar del optimismo, Henry Skinner, director ejecutivo del Fondo de Acción AMR, dice que la IA es “útil, ciertamente, pero no transformadora” porque hace poco para abordar dónde residen los costos reales: en los ensayos clínicos. Piensa que incluso su fondo es “en el mejor de los casos, una solución provisional, una solución parcial”.

“Sentimos una enorme responsabilidad. Mil millones de dólares parece mucho dinero, pero no es suficiente para los costosos trabajos finales”, afirma.

Para crear mejores incentivos, la atención se centra en cambiar la forma en que los sistemas de salud compran antibióticos. Este año, el Reino Unido ha propuesto ampliar su novedoso modelo de suscripción, de modo que los fabricantes de medicamentos reciban hasta 20 millones de libras al año por vender antibióticos innovadores, sin importar cuántos (o pocos) se receten.

El piloto comenzó con medicamentos desarrollados por Pfizer y la japonesa Shionogi el año pasado. Mark Hill, director global de acceso al mercado de Shionogi, cree que es un “modelo muy prometedor” que fomenta una mayor inversión, porque se puede demostrar a los accionistas que se obtendrá un rendimiento. “A menos que se pueda lograr que los gobiernos piensen en esto de una manera más creativa que el modelo tradicional de oferta y pago por unidad, realmente se pueden tener problemas con el flujo de caja”, afirma. Patrick Holmes, líder de políticas de innovación global de Pfizer, elogió al Reino Unido por intentar valorar los nuevos antibióticos basándose en parte en cómo afectarían las tasas de resistencia en el futuro.

La UE está planeando dar a los fabricantes de medicamentos que saquen al mercado un nuevo antibiótico un vale que puede usarse para extender los años de exclusividad en el mercado de otro medicamento, presumiblemente más rentable, que estima tendrá un valor de alrededor de 440 millones de euros (mde). Los grandes fabricantes de medicamentos podrían utilizarlo para uno de sus propios fármacos, mientras que las empresas más pequeñas podrían vender el bono transferible.

Pero mucho depende de si Estados Unidos, el mercado farmacéutico más grande del mundo, puede impulsar su Ley Pasteur, que también establecería un modelo de suscripción, con contratos valorados entre 750 y 3 mil mdd. Holmes dice que es el único incentivo lo suficientemente grande como para impulsar un cambio significativo en el gasto de los fabricantes de medicamentos en investigación y desarrollo.

La aprobación de la ley no ha sido fácil. Se introdujo originalmente en 2020 y el presupuesto ya se ha recortado, de 11 mil a 6 mil mdd. Pero después de su reintroducción en abril de este año, Mark McClellan, director del Centro Duke-Margolis para Políticas de Salud, tiene la esperanza de que el proyecto de ley bipartidista pueda agregarse a un proyecto de ley sobre gastos de defensa en la segunda mitad de este año.

"Estamos apuntando a un programa multimillonario, que puede parecer mucho, pero en realidad es bajo en comparación con los costos actuales y proyectados de no tener antibióticos que puedan tratar a los organismos resistentes más importantes que existen hoy”, dice.

Sin embargo, incluso si los países occidentales encuentran formas de arreglar sus mercados de antibióticos, las empresas seguirán sin estar incentivadas a lanzar nuevos fármacos en los países en desarrollo. Es probable que los problemas de dependencia excesiva de los antibióticos de amplio espectro y la falta de diagnóstico persistan en regiones sin atención médica de vanguardia, y es poco probable que las superbacterias resistentes resultantes respeten las fronteras nacionales.

Jayasree Iyer, directora ejecutiva de la Fundación Acceso a los Medicamentos, dice que quiere ver una acción global que ayude a los países que luchan con las mayores necesidades y los mayores problemas de resistencia a los medicamentos. Ella dice que la resistencia a los antimicrobianos es un problema global que no se puede abordar país por país, argumentando que un incentivo como el modelo de suscripción del Reino Unido no es lo suficientemente significativo como para que los fabricantes de medicamentos den prioridad a India, Tailandia o Sudáfrica.

"El problema de todos se convierte en el problema de nadie", afirma. “Esto ha estado en la agenda política desde hace años. Muy poco ha estado en la agenda política durante tanto tiempo”.

El Reino Unido anunció recientemente una inversión de 210 millones de libras esterlinas en laboratorios, tecnologías y personas para rastrear patógenos resistentes en Asia y África. Pero ni los gobiernos ni las empresas occidentales están invirtiendo significativamente en hacer que nuevos antibióticos estén disponibles en estos países.

Un experto en resistencia a los antimicrobianos de la Organización Mundial de la Salud dice que la agencia está tratando de promover un enfoque global. Advierte que la accesibilidad se está convirtiendo en un problema, tal como lo fue durante la pandemia de covid-19, cuando los fabricantes de vacunas dieron prioridad a los países de altos ingresos, dejando atrás a los países en desarrollo.

O'Neill, el autor del estudio del Reino Unido, acoge con cautela los avances que se han logrado en este campo en los últimos seis meses, con "algo de asombro" después de años de escaso impulso. Cree que la expansión del plan de suscripción del Reino Unido, la propuesta de la UE y, especialmente, el tamaño de la posible Ley Pasteur, podrían alentar a los capitalistas de riesgo a apoyar nuevamente la investigación temprana.

Pero pide más urgencia. "No es que los formuladores de políticas puedan quedarse sentados, sacando a relucir estas ideas y nunca llevarlas a cabo", dice. De lo contrario, advierte, la resistencia a los antimicrobianos puede provocar una crisis que hará que el covid-19 parezca una “fiesta en el jardín”.

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